结直肠癌粪便DNA检测技术国内上市! 对重疾保险有何影响?

前言

结直肠癌在总体癌症中的占比在中高年龄层保险人群中约10%~13%,属于相对高发的癌症,且绝大部分皆从潜在恶性的腺瘤型息肉演变而来。该癌症的发生与目前相当常见的不良生活作息与饮食习惯息息相关,如长期高红肉、高精制碳水化合物、低纤维膳食,吸烟,以及肥胖、缺乏运动等。因此,许多国家包括中国都对其发布了高危人群筛查政策,以期达到早期发现、早期治疗的效果。在2020年十一月,诺辉健康的产品,多靶点结直肠癌粪便潜血与DNA检测试剂"常卫清"获得药监局批准,成为国内首个正式获批上市的癌症早期筛查产品。

从历史数据来看,在中国人群中,结直肠癌以每年1%~2.5%左右的速度恶化,其中男性又比女性恶化更快,部分反映了男性饮食生活习惯普遍较女性差的状况。保险人群中的趋势基本上与普通大众人群一致。

结直肠癌筛查的好处

癌症筛查的效用与各癌症的疾病发展速度,以及各期癌症生存率的差异有关。早期(TNM 1期)结直肠癌五年生存率相当高,可达90%,但晚期(TNM 4期)则只有约14%。另外,该癌症进展较为缓慢,从腺瘤型息肉的出现到最后发展成为恶性癌症,可能会花10年左右甚至更长的时间,所以定时筛查能有效在疾病进展早期阶段提前发现、早期治疗,对人群健康有明显的好处。

各国对建议做筛查人群的定义标准不一。根据最新由国家癌症中心发起、2020年底发布的"中国结直肠癌筛查与早诊早治指南(2020,北京)",建议做筛查的人群为:

  • 50~75 岁经评估为中低风险的人群
  • 40~75 岁经评估为高风险的人群

高风险的定义为一级亲属具有结直肠癌病史(包括非遗传性结直肠癌家族史和遗传性结直肠癌家族史)、本人具有结直肠癌病史、本人具有肠道腺瘤病史或其它相关疾病等1

结直肠癌筛查技术介绍

主要的筛查技术及特色如下:

筛查技术

特色

免疫粪便潜血检测"(FIT)

检测标本中的人体血红蛋白,为目前的主流早筛技术。

愈创木脂粪便潜血检测"(gFOBT)

前一代检测技术。灵敏度较低、易受饮食和药物影响。

多靶点粪便DNA检测技术(mt-sDNA)

不局限于血红蛋白,同时检测多项靶点如DNA突变等。

结肠镜

筛查与诊断的金标准

乙状结肠镜

肠道筛查范围较结肠镜小。

结肠CT

计算机成像、非侵入性。费用较高。

粪便潜血检测阳性者须进一步做结肠镜检查,才能明确诊断也就是说,粪便潜血测试本身不构成结直肠癌的明确诊断标准。另外,FIT对息肉的检测灵敏度也不高,对癌前病变的诊断效能有限2 3

多靶点结直肠癌粪便DNA(mt-sDNA)检测:常卫清

FIT仅检测粪便中所含的血红蛋白这一项标志物。但近年来,随着对癌症进展过程中基因突变机制的进一步了解,发现人体血液、尿液、粪便等里头所含的其它各种标志物,如DNA突变、DNA甲基化、RNA、癌细胞脱落断片等与癌变过程息息相关,能成为下一代的检测靶点,对癌症早期筛查、早期诊断发挥作用。同时对多个靶点检测也能提高灵敏度,使癌症更易被筛查出來

诺辉健康的多靶点结直肠癌粪便潜血与DNA检测试剂"常卫清"已在2020年十一月获得药监局批准,为国内首个正式获批上市的癌症早期筛查产品。今年三月中旬,阿斯利康中国与诺辉健康签署合作备忘录和常卫清推广协议,协议约定双方共同在国内公立医院及药店和互联网医院推广常卫清,合作期间为三年4。此外,诺辉健康也已经分别与京东健康、平安健康签署战略合作协议,共同推动医疗健康与癌症早筛服务一体化解决方案5 6

其几项特点为8:

  • 多靶点: 除检测基因突变与基因甲基化之外,也检测粪便潜血;
  • 适用于40-74岁结直肠癌高风险人群的筛查;
  • 与FIT一样皆属非侵入性检测手段,同样方便;
  • 价格较高,官网定价1996元。

此外,在今年一月新发布的中国首个国家级癌症筛查指南《中国结直肠癌筛查与早诊早治指南(2020,北京)》中,专家明确推荐多靶点粪便DNA结直肠癌早期筛查的手段之一("推荐意见11.5"),见它在国内将逐渐成为主流早筛技术的一环:

  • 推荐意见11.1:结肠镜是结直肠癌筛查的金标准(强推荐,GRADE 证据分级:高)
  • 推荐意见11.2:FIT 适用于结直肠癌筛查,其对结直肠癌诊断灵敏度较高, 但对癌前病变灵敏度有限(强推荐,GRADE 证据分级:中)
  • 推荐意见11.5靶点粪便FIT-DNA 检测在特定件下结直肠癌筛查 对结直肠癌和癌有一检能推荐GRADE 据分

对筛查周期的推荐为:

  • 推荐意见12.1:推荐每5~10 年进行一次高质量结肠镜检查(强推荐,GRADE 证据分级:高)
  • 推荐意见12.2:推荐每年进行一次FIT 检查(强推荐,GRADE 证据分级:中)
  • 推荐意见12.5:推荐每3 年进行一次多靶点粪便FIT-DNA 检测(弱推荐,GRADE 证据分级:低)

从国外历史经验来看,在2014年美国FDA批准了Exact Sciences公司同为多靶点粪便DNA检测的产品"Cologuard",用于结直肠癌早筛,并在同年将其纳入Medicare医保。筛查指南中的推荐与中国相似。

对重疾险的影响与未来展望

常卫清与主流的FIT相比,表现如何? 对重疾险又有什么影响?

从两者的临床检测效力来看:

 

FIT9

常卫清10

 

结直肠癌

癌前病变

结直肠癌

进展期腺瘤

灵敏度

83%

36%

95.5%

63.5%

特异度

90%

92%

87.1%

87.1%

灵敏度高表示若一个人真的患有癌症,被正确检查出患病的概率较高;特异度高表示若一个人未患癌症,被正确检查出未患病的概率较高。常卫清对结直肠癌和进展期腺瘤的诊断灵敏度明显高于FIT,但特异度略低一些,与国外对FIT与多靶点粪便DNA检测的比较结果相一致11

以上数值具体代表什么意思呢? 基于以上我们可以推导出,常卫清假阴性率较低,也就是说漏查出癌症病例的情况较少。但另一方面,它的假阳性率是比FIT高的,因此不能说多靶点粪便DNA是一项在诊断效能各方面都比FIT好的检测技术。它有特定的适用范围与局限性,与目前主流的FIT呈现互补,而非取代的关系。这也是为什么在《中国结直肠癌筛查与早诊早治指南(2020,北京)》对筛查技术与周期的推荐意见中,FIT是除肠镜以外唯一强推荐的筛查技术,多靶点粪便DNA检测技术为"弱推荐"

对保险人群来说,目前看来它应该也不是一项可用来逆选择的潜在工具,原因是以它来评估自身罹癌概率的效力与主流FIT相当,但价格相差极大: 常卫清官网定价近2000元,但FIT只需约20元。在产品审评报告中,药监局已明确表示常卫清"不能替代肠镜,不能用于普通人群的肿瘤筛查,临床诊断过程中不应以本产品检测结果作为临床诊断的唯一依据12"。若使用在非"40-74岁结直肠癌高风险人群"上,假阳性率会更高,有可能造成筛查者不必要的担心,与医疗资源的浪费。

筛查项目的推广对结直肠癌发病率未来趋势影响为何? 上文已提到,从腺瘤型息肉到恶性肿瘤的疾病发展时间可能长达10年以上,属于进展较慢的癌症之一;疾病进展期间越长,表示越有机会能提前发现、早期治疗。2015至2017年广东进行了结直肠癌的大规模筛查项目,本项目的实施使得早期(第一、二期)结直肠癌的发现比率增加了68.1%、第一期比率更是增加了114.4%13。除此之外还有在息肉阶段发现的,及时摘除息肉可预防癌症的发生。在原位癌或癌前阶段被发现可以降低整体重疾赔付负担。美国结直肠癌发生率在约1985年开始下降,部分是因为危险因素改善的关系,与中国目前惟仍在恶化的情况不同。根据美国一项关于危险因素与筛查对发生率走势影响的研究显示,结直肠癌筛查的推广在中短期会提高发生率,但长期(约十年以上)来看,降低人群癌症发生率效果明显,如下图14。另外,因为摘除息肉的预防癌症效果,本癌症过度筛查的风险应该较低,只在70岁以上高龄人群中较有可能出现15

结论

如上文所示,常卫清因为价格相对高昂且效力与主流FIT相当,应当不会造成保险人群逆选择的增加。结直肠癌疾病进展缓慢,早筛虽在中短期会造成发生率的提高,但长期来看可有效控制发生率进一步恶化。从危险因素的角度来看,预期国民饮食与生活习惯的恶化将使结直肠癌的发生率在一段时间内持续上升。

2019年国家颁布《健康中国2030》,其中明确了提高总体癌症五年生存率的目标(于2022年和2030年,分别不低于43.3%和46.6%),而筛查是达成目标的主要手段之一。从常卫清的获批上市,以及筛查指南将多靶点粪便DNA正式列入推荐,可以看出癌症早筛领域逐渐成熟与规范化,预期未来将有更多癌症早筛检测技术在国内上市,对癌症发生率以及重疾险的可能影响值得我们多加关注


1. 中国结直肠癌筛查与早诊早治指南(2020,北京)
2. Performance Characteristics of Fecal Immunochemical Tests for Colorectal Cancer and Advanced Adenomatous Polyps. Annals of Internal Medicine. 2019 March; 170(5): 319-329.
3. 中国结直肠癌筛查与早诊早治指南(2020,北京)
4. https://www.newhorizonbio.com/news_detail-2.html?newsId=5be04a51-915f-4a52-8e83-d347ad270ab6
5. https://www.newhorizonbio.com/news_detail-2.html?newsId=4425a79b-f21c-4147-9abc-45a12d6c08ee
6. https://www.newhorizonbio.com/news_detail-2.html?newsId=40007b96-8703-4997-9e93-90a2c351c48f
7. 中国保险行业协会
8. http://www.newhorizonbio.com/product_detail.html?id=1356f510-f818-47ee-89e4-c7ead67c7171
9. 中国结直肠癌筛查与早诊早治指南(2020,北京)
10. 国家药品监督管理局体外诊断试剂产品注册技术审评报告- KRAS基因突变及BMP3/NDRG4基因甲基化和便隐血联合检测试剂盒(PCR荧光探针法-胶体金法)(CSZ2000050)https://www.cmde.org.cn/CL0116/21940.html
11. Multitarget Stool DNA Testing for Colorectal-cancer Screening. N Engl J Med,2014,370(14):1287-1297.
12. 国家药品监督管理局体外诊断试剂产品注册技术审评报告- KRAS基因突变及BMP3/NDRG4基因甲基化和便隐血联合检测试剂盒(PCR荧光探针法-胶体金法)(CSZ2000050)https://www.cmde.org.cn/CL0116/21940.html
13. Mass screening for colorectal cancer in a population of two million older adults in Guangzhou, China. Nature Scientific Reports. 2019; 9:10424.
14. The Impact of Screening on Colorectal Cancer Mortality and Incidence – Has It Really Made a Difference? Dig Dis Sci. 2015 March; 60(3): 681–691.
15. Overdiagnosis in Colorectal Cancer Screening: Time to Acknowledge a Blind Spot. Gastroenterology. 2018 August; 155(3): 592-595.